教皇利奧十世持續推動進行中的聖彼得大教堂建築工程，此偉大的計畫所費不貲。因此利奧與樞機主教(阿爾布雷希特)安排發行新的贖罪卷來填滿教皇的金庫。樞機主教最頂尖的推銷員─Johann Tetzel(名言：隨著銀幣落入盒子的鏗鏘一聲 / 煉獄的靈魂就升天堂了)，他被派至日耳曼勸說鄉民有義務購買贖罪卷。
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| Johann Tetzel |
33歲馬丁路德是奧斯定會的教士，雙親皆為中產階級，過去六年他被派至威登堡大學授課。路德打算發起一個有關贖罪卷的學術討論。在這思想傳統的年代，路德公開他所論述主題並在1517年10月31日於大學教堂門口張貼這份文件。路德的95論綱很快的就以拉丁文與德文傳遍德國並阻礙Tetzel銷售贖罪卷。利奧派出他最頂尖的神學家─Thomas Cajetan到日耳曼強迫路德公開撤回論綱，兩人在奧格斯堡相見，但路德拒絕撤回。由於擔心被逮捕，路德連夜逃離返家。一年後，路德與他的教授Andreas Carlstadt在萊比錫與Johann Eck進行兩週的辯論，因Eck高超的辯論技巧，在Carlstadt節節敗退之前路德加入辯論。
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| 張貼95論綱 (95教條) |
當宗教鬥爭開始盛行時，神聖羅馬帝國皇帝馬克西米利安一世逝世。法蘭索瓦一世與查理五世成為下一任皇帝的候選人，最後查理向富格爾家族借錢在選舉中行賄選帝侯而獲得優勢，成為名義上的德國統治者。他同時也繼承馬克西米利安一世死後在奧地利的哈布斯堡土地。自此，查理五世成為基督教國家中最大的統治者。
〈選帝侯：擁有選舉權的諸侯，此制度造成皇權被大幅削弱，進而引發政治分裂〉
法國與哈布斯堡之間的緊張情勢超越了帝國的選舉，英格蘭的外交態度也受到眾人關心。1520年5至7月亨利在他的大法官Thomas Wolsey安排下在倫敦大使館與查理會面；在加萊外的金縷地與法蘭索瓦會面；並再次在格瑞福蘭與查理見面。雖然在金縷地舉辦盛大慶典，但亨利還是選擇跟查理站在一起，並同意中止瑪麗公主與法國王儲(法蘭索瓦的兒子)的婚約並兩年不與法國結盟。三年後亨利派Charles Brandon入侵法國。
查理的英格蘭盟友穩固後，他的下一步是得到義大利教皇加冕他為神聖羅馬帝國皇帝，不過皇帝不是這麼好當的。首先，西班牙爆發Communerosz反叛(要求自由與自治)；接著在日耳曼爆發的路德異端必須加以解決，很快利奧頒布將路德逐出教會的詔書，日耳曼鄉民迅速從威登堡聚集並支持路德。雖然Eck與Jerome Aleander在各地張貼詔書受到非常大的阻撓，但仍在科倫及美因茲焚燒路德的書，而路德在威登堡公開燒掉教皇的詔書作為報復。知名學者─Desiderius Erasmus被指控支持路德，因此Erasmus開始疏遠路德，甚至擔心路德與羅馬決裂將無法和解。
在此氣氛下，查理認知到他必須直接面對路德；路德收到查理五世的召見出席沃木斯議會。當路德抵達議會，教皇指派的官員要求路德公開撤回所有的著作，在第二天的議會中，路德已準備好回應這些控訴，他清楚且無畏的陳述(下列這段話是整篇文章的結尾)：
『我不能也不會放棄信仰，那將違背良心，既不正確也不安全。這是我的立場，我別無選擇。上帝助我，阿門。』
〈傳聞路德並沒有說：這是我的立場，我別無選擇〉
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| 沃木斯議會 |
接著路德從大廳離開，並在皇帝決定他的命運前逃離沃木斯。在回家的路上，選帝侯腓特烈綁架路德並將他帶往瓦爾特堡躲避帝國的追緝。在瓦爾特堡的十個月中，路德完成生平中最多的作品；他將新約章節的大意翻譯成德文。直到1522年斐特烈需要路德協助平息Carlstadt激進派講道所引起的動亂，他才結束躲藏。
法蘭索瓦也計畫讓查理沒有好日子過。未經正式宣戰，他派出軍隊進入盧森堡和那瓦爾。哈布斯堡回頭面對此威脅並與教皇的部隊迫使法國撤離米蘭。利奧十世驟死引起教皇接班人的不確定，但即便如此，法國仍在比克卡會戰中被擊敗。利奧的第一個接班人是亞得里安六世(查理五世的導師；人稱野蠻人教宗)接著(亞得里安僅在位一年逝世)克勉七世接任。克勉是利奧的侄子，另一個梅地奇家族的佛羅倫斯人。他將面對羅馬教廷歷史上最艱困的教皇任期。
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| 克勉七世 |
查理所面臨的最後一個問題，鄂圖曼帝國塞利姆一世薨於1520年，他的26歲兒子蘇萊曼成為蘇丹。這位新的統治者野心勃勃，在繼位頭兩年即征服了貝爾格勒和羅德島。在羅德島，蘇萊曼龐大的軍隊被聖若望騎士團7000名士兵拖延了六個月。基於英勇的抵抗，蘇萊曼允許騎士團撤離。他們重新移往馬爾他島並騷擾鄂圖曼的運輸航線，讓蘇萊曼後悔他在羅德島上的仁慈。
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| 蘇萊曼一世 |
新世界：在1518年查理抵達西班牙不久後，他接見了葡萄牙探險家─麥哲倫，他向西航行通過了南美洲海峽(麥哲倫海峽)抵達香料群島。同年，一位在古巴的西班牙官員─科爾蒂斯，組建探險隊到猶加敦並派兵至墨西哥中部。三年內，西班牙探險隊即征服阿茲特克帝國並環繞了世界，完成大航海時代兩項最偉大的成就。這時期只有德萊昂尋找不老之泉的任務失敗。
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